2023得獎者

生命科學組 ─ 李文雄 院士

用數學探索生物演化五十載

證明分子時鐘非等速 創新並開闊演化論視野

李文雄院士專注於分子演化的研究。以DNA 序列、基因結構與功能等分子資料，探索生物演化的歷程與機制。

分子演化概分為兩大主題，李院士皆開發出重要的計算工具。其一是分子演化的過程與機制。他在 1980 及 1990 年代開發的 DNA 序列比對分析和統計方法，被學界廣泛認可，是最常使用的方法。

另一則是演化史與物種間的親緣關係。1981 年，他考慮到如果分子演化不是等速進行時，該如何建構親緣樹。於是，考慮分子演化的不等速性，進而建立起親緣樹的建構方法。李院士這套方法在1980 年代起廣泛被採用，堪稱此課題統計方法的先驅者。

一直以來，演化機制有個著名的爭論──到底是自然選擇重要？還是突變重要? 面對「達爾文觀點與中性突變假說」之爭，李院士的研究團隊於 1981 年證明，一旦一個基因失去功能成為死基因，將不再受到自然選擇的影響，就會急遽加快核苷酸的取代速度。這項研究結果顯示：自然選擇通常會減緩，而非加速核苷酸替換，進一步支持中性突變理論。該理論認為，突變與隨機漂移在分子演化中，比自然選擇更為重要。此外，他也發現重複基因的表達分歧速度很快，有利於重複基因在功能上的快速分歧。

另一方面，李院士團隊也率先發現，分子時鐘速度與世代長度相關，並開發出相應的統計分析方法。以往解釋 DNA 數據的 關鍵假設是：DNA 序列的變化在演化時間上，以恆定速率進行（即分子時鐘）。該假設常被運用於估算譜系分歧的時間。然而在 1980 年代，李院士證明分子時鐘的運行速 度，取決於世代的長短──意即世代越短，時鐘越快。李院士團隊估計，分子時鐘在大鼠和小鼠之間的演化速度，是猴子和人類之間演化速度的 5 倍。這個發現推翻當時的主流觀點，有助於深化對演化過程的理解，並能更準確估計物種分歧時間，進而打破過往認為 DNA 序列變化以恆速進行的觀念。

李院士運用數學和統計分析專業，為許多演化生物學的難題提出前瞻見解，多年後當資料數據完備時，都見證他的預估準確力。例如，他在 1991 年根據有限的人類 DNA 序列資料，預估人類的 DNA 多樣性低於 0.1%，遠較果蠅為低；10 年後，大量資料證明他當初的預估是正確的。他也發現非洲人的 DNA 多樣性，明顯高於歐洲和亞洲人，進而支持現代人起源於非洲的理論。

李院士於 1989 年創立分子生物學實驗室，以便結合理論與實驗。在 2001 年當黑猩猩的基因體資料極為有限時，李院士團隊就已取得資料預估出，人類與黑猩猩基因體的核苷酸序列只有相差 1.24%。這項預估引起很大震撼，因為人類與黑猩猩看起來非常不同。但當黑猩猩的基因體於 2005 年發表時，得到的答案與他的預估完全一樣。

李院士又結合理論與實驗發現同一種動物的兩性生殖細胞突變速率不同，雄性比雌性更快，並在包括人類在內的高等靈長類動物與囓齒動物證明這點。原因是雌雄生殖細胞的複製和分裂次數不同。雌性的卵子在出生前已經形成，而雄性的精子則終身持續複製。因此，雄性生殖細胞的突變速率較快。

李院士團隊對病毒的演化亦有相當的研究。比如發現流感病毒常需要結合兩個或兩個以上的突變才可以逃避過宿主的免疫系統，使流感盛行。又如果人類與舊世界猴子的共同祖先的 ACE2 蛋白（血管緊張素轉化酶2），第 82 個胺基酸沒有從天冬氨酸（threonine）突變為甲硫氨酸（methionine）的話，則新冠病毒的 spikeprotein（棘突蛋白）與人類的 ACE2 結合力就不好，也就不易感染人類，也許就不會有新冠病毒全球大流行。

而對於生命關鍵成分的氮，李院士團隊則推斷固氮能力起源自細菌而非古菌，以「生物固氮」的起源確立對演化研究的另一重大貢獻。

綜言之，李院士帶領團隊的研究成果，為分子演化和遺傳學領域帶來深遠的影響；不僅推動分子時鐘理論的應用，更在人類演化、病毒演化等議題上，持續不懈開創新的研究方向。